| Pathophysiology and prevention of adhesion formation in a laparoscopic mouse model (2008). Pathofysiologie en preventie van postoperatieve adhesies in een laparoscopisch muis model | |||||||||||||
Abstract | |||||||||||||
| Intraperitoneale adhesies zijn abnormale fibreuze strengen tussen oppervlakten in de abdominale caviteit ten gevolge van voorgaande chirurgische ingrepen. Klinisch vormen ze een groot probleem daar ze aanleiding kunnen geven tot chronische pijn, intestinale obstructie, vrouwelijke infertiliteit en complicaties bij re-operaties.Ten gevolge van een chirurgische ingreep ontstaat een trauma in het peritoneum, wat aanleiding geeft tot een inflammatoire reactie met vorming van een fibrine beslag. In dit fibreus exudaat, migreren verschillende types cellen, ze prolifereren en/of differentiëren en geven aanleiding tot moleculen die leiden tot ofwel een normale heling of adhesie formatie. De balans tussen fibrine depositie en degradatie is hierin kritisch. Wanneer fibrine volledig gedegradeerd wordt, zal een normale peritoneale heling ontstaan, daarentegen, als fibrine niet volledig degradeert, zal dit aanleiding geven tot een platform voor fibroblasten en capillaire ingroei. Deze fibroblasten zullen invaderen in deze matrix and extracellulaire matrix (ECM) wordt geproduceerd en neergeslagen. ECM wordt normaal volledig gedegradeerd door matrix metalloproteïnasen (MMPS), wat aanleiding geeft tot een normale heling. Als dit proces echter wordtgeïnhibeerd door TIMP’s, zullen peritoneale adhesies worden gevormd.Hierbij is ook de ernst van het trauma van belang in het ontwikkelen van adhesies. Ondanks dateen laparoscopische procedure minder trauma veroorzaakt dan een laparotomie, veronderstelden we dat het pneumoperitoneum gebruikt tijdens een laparoscopie eveneens een nadelig effect heeft. In voorgaande studies toonden we aan dat een CO2 pneumoperitoneum aanleiding geeft tot meer adhesies op een tijds- en druk dependente manier en dat deze toename kan gereduceerd worden door de additievan 3-4% zuurstof aan het pneumoperitoneum. Dit suggereert een peritoneale hypoxie als drijvende kracht in dit mechanisme.Tijdens deze thesis, toonden we aan dat het pneumoperitoneum kan aanleiding geven tot anderetrauma nl desiccatie en we verduidelijken de complexe relatie tussen afkoeling en desiccatie. Desiccatie leidt tot een toename van adhesies en dit wordt meestal onderschat doordat de geassocieerde koeling leidt tot een vermindering in adhesie vorming. In deze thesis bevestigen we het effect van hypothermie ophet verminderen van adhesies, een effect dat bij 32°C kwantitatief te vergelijken is met humidificatie. De initiële hypothese dat oversaturatie van het geïnsuffleerde gas een voordelig effect zou hebben op adhesie vorming, doordat alle desiccatie zou vermeden worden, blijkt dus fout te zijn. Dit is het gevolg van de geassocieerde stijging in peritoneale temperatuur en enthalpie van het gas. Uit deze data vermoeden we dan ook dat insufflators die het gas opwarmen tot lichaamstemperatuur zonder bevochtiging een meer nadelig effect zouden hebben op adhesie vorming dan insufflators zonder opwarming ten gevolge van hogere temperaturen en desiccatie. Deze data moeten echter geconfirmeerd worden in humane studies, bij wie een daling in de temperatuur van het pneumoperitoneum niet noodzakelijk geassocieerd is met een daling van de lichaamstemperatuur. Doch indien deze gegevens bevestigd worden in humane studies, heeft dit een belangrijk klinisch impact. Dit betekent immers dat insufflators en bevochtigers zodanig moeten ontwikkeld worden dat trauma ten gevolge van het pneumoperitoneum geminimaliseerd wordt waardoor er minder postoperatieve adhesies zullen ontstaan.We suggereren dan ook het gebruik van een ‘minder traumatisch pneumoperitoneum’ om adhesies tevoorkomen: het gebruik van bevochtigd gas om desiccatie te voorkomen, toevoegen van 3% zuurstof aan het CO2 insufflatie gas om hypoxie te vermijden en, lokaal, lage temperaturen om trauma te voorkomen. In combinatie hiermee stellen we voor agentia te gebruiken die inwerken op de verschillende mechanismen van adhesie vorming zijnde inflammatie (anti-inflammatoire medicatie als dexamethasone,calcium kanaal blokkers als diltiem), ischemie-reperfusie (ROS scavengers zoals SOD en ascorbine zuur), fibrinolyse (Reteplase) en barriers (Hyalobarrier Gel, Spraygel, phospholipiden).Onze resultaten zijn veelbelovend daar we konden aantonen dat adhesie formatie kan gereduceerdworden met 48% door het gebruik van een ‘minder traumatisch pneumoperitoneum’ en deze reductie kan evenwel nog verminderd worden naar 76-90% door gebruik te maken van verschillende lokale agentia. Verder onderzoek is echter noodzakelijk waarbij nieuwe molecules en combinaties van behandelingen moeten getest worden en gevalideerd in klinische trials.. Intraperitoneal adhesions are abnormal fibrous connections between surfaces within the abdominal cavity which result mainly from a previous surgery. They are a major clinical problem because they cause chronic pain, intestinal obstruction, female infertility and difficulties at the time of reoperation.Surgery generates a trauma in the peritoneum and this initiates an inflammatory reaction leading to fibrin deposition. Within this fibrinous exudate, various types of cells migrate, proliferate and/or differentiate, producing molecules that determine either normal healing or adhesion formation. The balance between fibrin deposition and degradation is critical in determining normal peritoneal healing or adhesion formation. If fibrin is completely degraded, normal peritoneal healing will occur. In contrast, if fibrin is not completely degraded, it will serve as a scaffold for fibroblasts and capillary ingrowth. Fibroblast will invade the fibrin matrix and ECM will be produced and deposited. This ECM is normally completely degraded by MMPs, leading to normal healing. If this process is inhibited by TIMPs, peritoneal adhesions will be formed.The severity of the trauma is important in developing adhesions. Although laparoscopy induces less direct trauma than laparotomy, we postulate that the pneumoperitoneum during laparoscopy could also bedetrimental. We previously demonstrated that CO2 pneumoperitoneum increases adhesion in time and pressure-dependent manner and this increase is reduced by adding 3-4% oxygen to the pneumoperitoneum, suggesting peritoneal hypoxia as the driving mechanism. During this thesis, we demonstrate that pneumoperitoneum can produce another trauma, desiccation and, in addition, the complex relationship between cooling and desiccation. Desiccation increases adhesion formation, and this effect is generally underestimated as the associated cooling decreases adhesion formation. We confirm the effect of hypothermia in reducing adhesion prevention, an effect that at 32°C is quantitatively as pronounced as humidification. The initial hypothesis that oversaturation of the insufflated gas would be beneficial for adhesion formation, as all desiccation would be prevented, thus proved wrong because ofthe associated increase in peritoneal temperature and enthalpy of the gas. From these data we anticipate that insufflators, which provide only a heating option that will warm the gas to body temperature without humidification, could be more deleterious for adhesion formation than using an insufflator without aheating option, because of higher temperature and higher desiccation. These data obviously still need to be confirmed in human, in whom a decrease in pneumoperitoneum temperature is not necessarily associated with a decrease in body temperature. If confirmed in human, these results would have veryimportant clinical implications for the design of insufflators and humidifiers, which would minimize the trauma produced by the pneumoperitoneum diminishing postoperative adhesions.We, therefore, suggest the use of a less traumatic pneumoperitoneum to prevent adhesion formation: using humidified gas to avoid desiccation, adding 3% oxygen to the CO2 insufflation gas to prevent hypoxia and, locally, low temperature to reduce the trauma. Combined with this less traumatic pneumoperitoneum, we suggest the application of agents that can act in different pathways of the adhesion formation process as inflammation (anti-inflammatories as dexamethasone, calcium channel blocker as diltiem), ischemia-reperfusion (ROS scavengers as SOD and ascorbic acid), fibrinolysis (Reteplase) and the separation of the two injured surfaces (barriers: Hyalobarrier Gel, Spraygel,phospholipids). The results of this thesis are promising since we demonstrated that adhesion formation can be reduced by around 48% only using a less traumatic pneumoperitoneum and this reduction can be increased to 76 to 90% by applying different products. Of course, this is just the beginning of animportant topic. New molecules and combinations of treatments must be tested and, afterwards, confirmed in clinical trials.. Doctor in de Medische Wetenschappen. Basisonderzoek in de Gynaecologie. Afdeling Vrouw. Faculteit Geneeskunde. Doctoral thesis. Doctoraatsthesis | |||||||||||||
Publication details | |||||||||||||
| |||||||||||||